［併用時の注意］

相互作用によりINR上昇や出血が現れたとの報告がある。

併用開始時および併用中止時は、血液凝固能検査値の変動に注意し、必要に応じて本剤の用量調節を行うこと。

 

［相互作用の機序］

不明。

 

［相互作用の事例］

＜症例報告事例＞1)【ワルファリンの作用増強、相互作用なし】

（症例1）74才女性。心房細動、僧帽弁逸脱症にて、目標INR 2でワルファリン4mg/日を投与していた。ステージ4の細気管支癌で、ゲフィチニブ250mg/m2の投与を開始した。ゲフィチニブ開始後、ワルファリンを3mg/日としたにも関わらず、INRは2.4となった。ワルファリンを2.5mg/日に減量して、INRは治療域となった。

（症例2）56才女性。原発性肺癌に対しイリノテカンとアムルビシンによる化学療法を開始した。化学療法第2サイクル6日目、左下肢の深部静脈血栓症を発症し、下大静脈にフィルターを留置し、t-PA投与とヘパリン静注を行った後、ワルファリン5mg/日の投与を開始し、化学療法は中止した。1ヵ月後、癌の増殖を認め、カルボプラチンとパクリタキセルによる化学療法を2サイクル行った。2ヵ月後、癌原発巣、転移巣の増大と新たな肝転移が認められ、ゲフィチニブ250mg/m2投与を開始した。この際、ワルファリンは3mg/日へと減量したが、INRは低下を示した。このためワルファリンを5mg/日に戻したところ、INRは治療域になった。本症例ではゲフィチニブによるワルファリンの作用増強は認められなかった。

 

＜臨床研究報告＞2)【ワルファリンの作用増強】

ワルファリンとゲフィチニブの相互作用を観察研究で検討した。12例の併用症例でゲフィチニブ投与開始後6例は2週以内に著明なINR上昇が認められた。ワルファリン減量または休薬し、出血事故発生は認めなかった。残る6例ではINR上昇は認めなかった。年齢、性、喫煙歴の有無、肝転移の有無、肝機能障害の有無、活動指標、癌化学療法への反応性とINR上昇の関連を検討したところ、肝機能障害の有無のみINRに影響する有意な因子であった。

 

 

【参考文献】    ［文献請求番号］

1）Onoda S et al.: Jpn. J. Clin. Oncol.,    35,    478（2005)    WF-2161

2)    Arai S et al.: Int.J.Clin.Oncol.,     14,     332 (2009)    WF-3070

 

 

 

 

［相互作用を示す薬剤名（代表的商品名）］

〔薬効分類　429　その他の腫瘍用薬〕

 

　
 

［相互作用の内容］

本剤の作用を増強する可能性がある。【イマチニブの添付文書に併用注意の記載がある】

 

　
　
 

［併用時の注意］

相互作用によりプロトロンビン時間比が延長した症例がある。

併用開始時および併用中止時は、血液凝固能検査値の変動に十分に注意し、必要に応じて本剤の用量調節を行うこと。

 

［相互作用の機序］

イマチニブメシル酸塩が本剤の肝薬物代謝酵素CYP2C9を阻害する。

 

［相互作用の事例］

＜臨床研究報告＞1)【ワルファリンの作用増強】

イマチニブの主代謝酵素はCYP3A4だが、CYP1A2、2D6、2C9、2C19なども関与し、CYP3A4を阻害または誘導する薬物との相互作用が知られている。イマチニブとワルファリンを併用した慢性骨髄性白血病の8例にて相互作用を検討した。イマチニブは全例400mg/日で投与し、毒性により減量を要した症例はなかった。イマチニブ療法中に目標INR 2～4を超えた症例、出血や血栓症を発現した症例はなかった。（海外）

 

 

【参考文献】    ［文献請求番号］

1）Breccia,M. et al.: Leuk.Res. ,     34,     e224(2010)    WF-3251

 

 

 

 

［相互作用を示す薬剤名（代表的商品名）］

〔薬効分類　429　その他の腫瘍用薬〕

 

　
 

［相互作用の内容］

相手薬剤自体に出血の副作用がある。

 

　
　
 

［併用時の注意］

併用開始時および併用中止時は、血液凝固能検査値の変動に注意すること。

トラスツズマブの副作用で10%以上の頻度でプロトロンビンが減少することから、出血のリスクが増加する可能性がある。

 

［相互作用の機序］

不明。

 

［相互作用の事例］

＜症例報告事例＞1)【ワルファリンの作用増強】

（症例1）75才女性。乳癌の治療経過中に深部静脈血栓症、肺塞栓症を併発し、ヘパリンにて加療の後、ワルファリン療法を開始した。ワルファリンは5mgと7.5mgの1日交替投与で、INRは2.1～2.8であった。ワルファリン投与開始の約8年後、トラスツズマブ投与を開始した。トラスツズマブは初回4mg/kg、次いで2mg/kgを週1回静注した。トラスツズマブ10回目の投与後、重篤な鼻出血を来たした。プロトロンビン時間は27秒、INRは6となっていた。新鮮凍結血漿とビタミンKの投与、ワルファリン休薬で対処した。

（症例2）47才女性。乳癌の治療経過中に上大静脈症候群、右腋窩静脈血栓症を来たし、ヘパリン、次いでワルファリンで加療した。ワルファリンは7mg/日投与で、INRは2.2～2.6であった。約2年後、トラスツズマブ療法を開始した。トラスツズマブを8回投与した後、皮下出血斑、鼻出血、爪切り後の出血がみられ、プロトロンビン時間は24秒、INRは5.8となっていた。新鮮凍結血漿とビタミンKを投与し、ワルファリンを中止した。（海外）

 

 

【参考文献】    ［文献請求番号］

1）Nissenblatt MJ et al.: JAMA,    282,    2299（1999)    WF-2160

 

 

 

 

［相互作用を示す薬剤名（代表的商品名）］

〔薬効分類　429　その他の腫瘍用薬〕

 

　
 

［相互作用の内容］

相手薬剤自体に出血の副作用がある。

 

［併用時の注意］

トラスツズマブエムタンシンの副作用で血小板減少症があらわれることから、出血のリスクが増加する可能性がある。併用時には出血等の臨床症状に十分注意して投与すること。

 

［相互作用の機序］

不明。

 

［相互作用の事例］

文献的報告はない。

 

 

 

　
　
 

［相互作用を示す薬剤名（代表的商品名）］

〔薬効分類　429　その他の腫瘍用薬〕

 

　
 

［相互作用の内容］

本剤の作用を増強する可能性がある。【エルロチニブの添付文書に併用注意の記載がある】

 

　
 

［併用時の注意］

米国添付文書では、エルロチニブ自体でのINR増加、出血について注意喚起し、ワルファリンとの併用についても注意喚起している。併用開始時および併用中止時は、血液凝固能検査値の変動に十分に注意し、必要に応じて本剤の用量調節を行うこと。

 

［相互作用の機序］

機序不明。

 

［相互作用の事例］

＜症例報告事例＞1)【エルロチニブ併用によるINR増加、出血】

71才女性の症例報告。肺塞栓症に対しワルファリンを投与中で、INRは1.8～2.0にコントロールされていた。肺癌に対し化学療法を行ったが増悪し、エルロチニブ療法導入目的で入院となった。エルロチニブ開始4日後にINRが1.38となり、7日後も変化がなかったためワルファリンを増量、エルロチニブ開始後19日目に退院した。この時点のINRは1.88であった。エルロチニブ開始28日後、タール便にて救急搬送された。INRは測定不能なまでに上昇しており、緊急入院となった。エルロチニブとワルファリンの相互作用が疑われた。

 

＜臨床研究報告＞2)【抗癌剤との併用によるINR増加】

ワルファリンと抗癌剤の相互作用のレトロスペクティブな検討。2006年1月～2009年9月に、当院で安定したワルファリン療法施行中（30日以上)に癌化学療法を行った患者を抽出し、ワルファリン投与量、INRへの影響を検討した。フルオロウラシル（5-FU)、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（ティーエスワン)、カペシタビン、エルロチニブ、ゲフィチニブ投与により、ワルファリンが減量されており、INRも上昇傾向であった。また、血清アルブミン値の低値例が多く、ワルファリンと抗癌剤の相互作用に寄与している可能性が考えられた。

 

＜症例報告事例＞3)【エルロチニブ併用によるINR増加、出血】

47才男性の症例報告。原発腫瘍の楔状切除術約1ヵ月後、中心静脈カテーテルを留置したが、1週以内に左鎖骨下静脈に血栓塞栓症を発症、目標INR2～3のワルファリン療法を導入した。癌化学療法はパクリタキセル、カルボプラチン、グラニセトロンを1週毎に静注で、投与前にデキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、シメチジンを静注した。また、ベバシズマブを3週毎に静注し、ダルベポエチンα皮下注、放射線療法を併用した。癌化学療法開始4ヵ月後、エルロチニブ150mg経口投与を開始した。エルロチニブ開始前8週間はワルファリン2.5mg/日でINR2.13～3.2で安定しており、開始日は2.89であった。エルロチニブ開始後、激しい下痢を来たしロペラミド投与を開始した。エルロチニブ開始7日後、INR5.3でワルファリンを2日間休薬した（その後2.5mg/日で再開)。エルロチニブ開始9日後、右肘の腫脹、皮下出血で救急受診した。直近8週間はエルロチニブ、ロペラミド以外に服用中の薬剤の変更はなかった。癌化学療法はエルロチニブ開始日と7日後に行ったが、ベバシズマブはエルロチニブ開始日以降投与していなかった。INRは9.1で、フィトナジオン10mgを皮下注した。同日、エルロチニブは中止とした。INRは翌日2.4、3日後に0.94となった。（海外）

 

 

【参考文献】    ［文献請求番号］

1）牧野智子ら : 医療薬学フォーラム 2008,    16,    244（2008)    WF-2877

2）鈴木栄ら : 第8回 日本臨床腫瘍学会学術集会,    8,    309（2010)    WF-3256

3）Thomas,K.S. et al.: Am.J.Health-Syst.Pharm.,    67,    1426（2010)    WF-3310

 

 

 

 

［相互作用を示す薬剤名（代表的商品名）］

〔薬効分類　429　その他の腫瘍用薬〕
　
 

　
 

［相互作用の内容］

相手薬剤自体に出血の副作用がある。【ベバシズマブの添付文書の慎重投与に「抗凝固剤を投与している患者」の記載がある】

 

［併用時の注意］

ベバシズマブの副作用で重大な出血があらわれることから、併用時には出血等の臨床症状に十分注意して投与すること。

 

［相互作用の機序］

不明。

 

［相互作用の事例］

＜臨床研究報告＞1)【ベバシズマブ/ラニビズマブ硝子体内投与と併用で出血なし】

ベバシズマブ、ラニビズマブの硝子体内投与を行った患者を抽出し、抗血栓薬服用での出血の増加についてレトロスペクティブに検討した。520例中104例がワルファリン服用患者であり、出血性合併症はなかった。抗血栓療法中患者でのベバシズマブ/ラニビズマブ硝子体内投与の出血リスクは低く、硝子体内投与時は抗血栓薬を中止しないことが推奨されると報告された｡（海外）

 

＜臨床研究報告＞2)【ベバシズマブ治療中の抗凝固療法併用で出血リスク増加】

ベバシズマブと抗凝固療法を併用中の神経膠腫の患者64例にて安全性を検討した｡抗凝固療法導入の原因疾患は深部静脈血栓症37例､肺塞栓症22例､深部静脈血栓症・肺塞栓症5例であった。抗凝固薬はエノキサパリン49例、ダルテパリン1例、ワルファリン13例、フォンダパリヌクス1例であった。出血は13例で明らかな抗凝固効果過剰や外傷性の出血は認めなかった。Grade3以上の重大な出血4例、脳内出血7例(全例ダルテパリン投与例)であった。抗凝固療法なしのベバシズマブ投与患者218例では脳内出血は7例であった。ベバシズマブ投与患者の重大な出血発症率、脳内出血発症率は抗凝固療法の併用群が非併用群より有意に高かった。ワルファリンと低分子量ヘパリンの出血リスクに有意差はなかった｡（海外）

 

参考）

＜症例報告事例＞3)【ベバシズマブ投与後の静脈血栓症に対するワルファリン療法】

中心静脈ポートからのベバシズマブ投与後生じた上肢深部静脈血栓症に対してワルファリン療法が適用された4例の症例報告であり、いずれもベバシズマブが血栓形成に関与していると思われた。

(症例1)　50才女性。直腸癌術後、肺･肝･リンパ節転移を来たし、FOLFOX4療法4コースを施行。ベバシズマブ併用7日後に右上肢腫脹･疼痛発現、その3日後の造影検査で右上腕静脈から鎖骨下静脈の血栓閉塞が疑われ、ワルファリン療法を開始｡

(症例2)　16才男性。盲腸粘液腺癌術後、FOLFOX4+ベバシズマブ投与開始。5日後、発熱、右肩疼痛を発現、エコーで上大静脈に達する右鎖骨下静脈血栓を認めた。ヘパリン、ワルファリンによる抗凝固療法を開始。発熱に対して抗生物質を投与。

(症例3)　31才女性。S状結腸癌術後、FOLFOX4+ベバシズマブ投与開始。7日後、カテーテル挿入部から内頸静脈合流部のカテーテル周囲に血栓を認め、ヘパリン、ワルファリンによる抗凝固療法を開始｡

(症例4)　39才女性。横行結腸癌術後(肝･肺転移あり)、FOLFOX4+ベバシズマブ投与開始。右肩違和感、疼痛を発現。6日後のエコーで右鎖骨下静脈カテーテル挿入部から腕頭静脈のカテーテル周囲血栓を認め、ワルファリン療法を開始。 

 

 

【参考文献】    ［文献請求番号］

1）Mason,J.O.3rd. et al.: Retina,     30,     1386(2010)    WF-3354

2）Norden,A.D. et al.: J.Neuro-oncol.,     106,     121(2012)    WF-3639

3）神野 泰ら: 日本心臓病学会誌,     3,     168(2009)    WF-3039

 

 

 

 

［相互作用を示す薬剤名（代表的商品名）］

〔薬効分類　429　その他の腫瘍用薬〕

 

　
 

［相互作用の内容］

相手薬剤自体に出血の副作用がある。【ラムシルマブの添付文書の慎重投与に「抗凝固剤を投与している患者」の記載がある】

 

［併用時の注意］

ラムシルマブの副作用で重大な出血があらわれることから、併用時には出血等の臨床症状に十分注意して投与すること。

 

［相互作用の機序］

不明。

 

［相互作用の事例］

文献的報告はない。

 

 

 

 

［相互作用を示す薬剤名（代表的商品名）］

〔薬効分類　429　その他の腫瘍用薬〕

 

　
 

［相互作用の内容］

相手薬剤自体に出血の副作用がある。【アフリベルセプト ベータの添付文書の慎重投与に「抗凝固剤を投与している患者」の記載がある】

 

［併用時の注意］

アフリベルセプト ベータの重大な出血があらわれることから、併用時には出血等の臨床症状に十分注意して投与すること。

 

［相互作用の機序］

不明。

 

［相互作用の事例］

文献的報告はない。

 

 

 

 

　
 

［相互作用を示す薬剤名（代表的商品名）］

〔薬効分類　429　その他の腫瘍用薬〕

 

 

［相互作用の内容］

相手薬剤自体に出血の副作用がある。【ソラフェニブトシル酸塩の添付文書に併用注意の記載がある】

 

 

　
 

［併用時の注意］

ソラフェニブトシル酸塩の重大な出血があらわれることから、併用時には出血等の臨床症状に十分注意して投与すること。

併用開始時および併用中止時は、血液凝固能検査値の変動に注意すること。

 

［相互作用の機序］

不明。

 

［相互作用の事例］

＜症例報告事例＞1)【ソラフェニブ併用によるワルファリン作用増強】

70才男性。ワルファリン36mg/週に加え、エソメプラゾール、ジゴキシン、アスピリン、メトプロロール、フロセミドを服用中に肝細胞癌と診断された。腎機能異常なし。癌診断約2ヵ月後INR 2.8、その後2回の測定では服薬忘れにて目標域以下であった。癌診断約3ヵ月後、ソラフェニブ200mg/日の投与を開始。開始19日後INR 2.9、その12日後に広汎な下肢の出血で救急入院となった。ワルファリンの誤用はなく、INR 39.5で便潜血陽性であった。赤血球2単位を輸血してソラフェニブ中止、ワルファリン入院中休薬とした。患者はワルファリン3mg/日とアスピリン、ソラフェニブを除いた服用中の治療薬の処方にて退院となり､翌月ワルファリン36mg/週でINRが治療域となった。しかし､新たな癌の肝内転移でソラフェニブ200mg/日再開の16日後にはINR 4.7に上昇し、INR 1.1となるまでワルファリンは休薬した｡この後､ソラフェニブを含む抗癌剤療法は中止となった｡（海外） 

 

＜症例報告事例＞2)【ソラフェニブ併用によるワルファリン作用増強】

60才男性｡44才頃､心筋梗塞を発症し、バイパス術施行。以降は低用量アスピリンを服用、58才頃ワルファリン3mg/日を追加し､INR 1.0～3.0であった。一方、57才頃からC型肝硬変による肝細胞癌でラジオ波焼灼療法や肝動脈塞栓術を繰り返すが、肝細胞癌は多発、肺転移も認めた。60才時、ソラフェニブ200mg/日の投与を開始、同時にワルファリン2mg/日に減量。INR 1.0～2.0で推移したため、ソラフェニブ開始14日目に400mg/日に増量。ソラフェニブ増量後24日目INR 1.9であった。ソラフェニブ開始63日目、600mg/日に増量。ソラフェニブ開始83日目より鮮血便を認め、同87日目に受診。ヘモグロビン 7.0g/dで貧血を認め、下部消化管出血疑いで入院とした。INR 6.3で、絶食、補液、濃厚赤血球で加療開始、ソラフェニブ、ワルファリン、アスピリンは中止とした。入院翌日の大腸内視鏡で横行結腸に粘膜発赤から持続出血を認め、高周波止血鉗子にて止血した。再出血はなく、入院後10日目にソラフェニブ200mg/日、14日目にワルファリン2mg/日で再開した。経過良好にて24日目に退院した。

 

 

【参考文献】    ［文献請求番号］

1）Moretti,L.V. et al.: Am.J.Health-Syst.Pharm.,     66,     2123(2009)    WF-3122

2)    塩沢 一恵ら: 癌と化学療法,     38,     1713(2011)    WF-3579

 

 

 

 

［相互作用を示す薬剤名（代表的商品名）］

〔薬効分類　429　その他の腫瘍用薬〕

 

 

［相互作用の内容］

相手薬剤自体に出血の副作用がある。

 

［併用時の注意］

スニチニブリンゴ酸塩の重大な出血があらわれることから、併用時には出血等の臨床症状に十分注意して投与すること。

 

［相互作用の機序］

不明。

 

［相互作用の事例］

文献的報告はない。

 

 

 

 

［相互作用を示す薬剤名（代表的商品名）］

〔薬効分類　429　その他の腫瘍用薬〕
 

　
 

［相互作用の内容］

相手薬剤自体に出血の副作用がある。

 

［併用時の注意］

アキシチニブの重大な出血があらわれることから、併用時には出血等の臨床症状に十分注意して投与すること。

 

［相互作用の機序］

不明。

 

［相互作用の事例］

文献的報告はない。

 

 

 

 

［相互作用を示す薬剤名（代表的商品名）］

〔薬効分類　429　その他の腫瘍用薬〕
 

　
 

［相互作用の内容］

相手薬剤自体に出血の副作用がある。 

 

［併用時の注意］

レゴラフェニブ水和物の重大な出血があらわれることから、併用時には出血等の臨床症状に十分注意して投与すること。

 

［相互作用の機序］

不明。

 

［相互作用の事例］

文献的報告はない。

 

 

 

 

［相互作用を示す薬剤名（代表的商品名）］

〔薬効分類　429　その他の腫瘍用薬〕
 

　
 

［相互作用の内容］

相手薬剤自体に出血の副作用がある。

 

［併用時の注意］

パゾパニブ塩酸塩の重大な出血があらわれることから、併用時には出血等の臨床症状に十分注意して投与すること。

 

［相互作用の機序］

不明。

 

［相互作用の事例］

＜臨床研究報告＞1)【薬物動態パラメータへの影響なし】

パゾパニブの推奨用量(800mg/日経口)での定常状態血漿中濃度はパゾパニブが様々なCYPを阻害する濃度を超える。進行癌で骨髄･肝･腎機能､凝血能に異常のない24例に対し、ミタゾラム、カフェイン、ワルファリン、オメプラゾール、デキストロメトルファンについて検討した。ワルファリン10mgは第2日、第24日に投与し、第6～28日にパゾパニブ800mg/日を投与した。23例でCYP遺伝子型を検討したが、CYP1A2、3A4、2C9に関しては全例extensive metabolizerであった。ワルファリン単独時のS-ワルファリンの値に比べ、パゾパニブ併用時の値から算出した比では、AUC(0-ivで0.82、AUC(0-t)で0.93、最高血漿中濃度で1.03であり、結論としてこれらの薬物動態パラメータへの影響はないと考えられた。（海外）

 

 

【参考文献】    ［文献請求番号］

1）Goh,B.C. et al.: Clin.Pharmacol.Ther.,     88,     652(2010)    WF-3382

 

 

 

 

［相互作用を示す薬剤名（代表的商品名）］

〔薬効分類　429　その他の腫瘍用薬〕

 

　
 

［相互作用の内容］

相手薬剤自体に出血の副作用がある。

 

［併用時の注意］

レンバチニブメシル酸塩の重大な出血があらわれることから、併用時には出血等の臨床症状に十分注意して投与すること。

 

［相互作用の機序］

不明。

 

［相互作用の事例］

文献的報告はない。

 

 

 

　
 

［相互作用を示す薬剤名（代表的商品名）］

〔薬効分類　399　他に分類されない代謝性医薬品〕

 

 

 

［相互作用の内容］

相手薬剤自体に出血の副作用がある。【ニンテダニブエタンスルホン酸塩の添付文書の慎重投与に「抗凝固剤治療を行っている患者」の記載がある】

 

［併用時の注意］

ニンテダニブエタンスルホン酸塩の重大な血小板減少症があらわれ、出血のリスクが増加する可能性がある。併用時には出血等の臨床症状に十分注意して投与すること。

 

［相互作用の機序］

不明。

 

［相互作用の事例］

文献的報告はない。

 

 

 

 

［相互作用を示す薬剤名（代表的商品名）］

〔薬効分類　429　その他の腫瘍用薬〕

 

　
 

［相互作用の内容］

相手薬剤自体に出血の副作用がある。

 

［併用時の注意］

バンデタニブの重大な出血があらわれることから、併用時には出血等の臨床症状に十分注意して投与すること。

 

［相互作用の機序］

不明。

 

［相互作用の事例］

　文献的報告はない。