［相互作用を示す薬剤名（代表的商品名）］

〔薬効分類　265　寄生性皮膚疾患用剤〕

　

［相互作用の内容］

本剤の作用を増強する。しかし、ケトコナゾールの現在の本邦市販品は外用剤のみである。

　
　

［併用時の注意］

外用剤では臨床上問題にならない程度と思われるが、塗布面積が広範囲となる場合、粘膜周辺や皮膚損傷部位へ適用する場合には、併用開始時および併用中止時は、血液凝固能検査値の変動に注意すること。

 

［相互作用の機序］

不明。

（CYP3A4に対して代謝酵素阻害作用を有する）

 

［相互作用の事例］

＜症例報告事例＞1)【ケトコナゾール内服によるワルファリンの作用増強】

75才女性。68才時、心筋梗塞と肺塞栓症を来たし、ワルファリンを3ヵ月投与した。72才時、肺塞栓症再発の診断にてワルファリン療法を開始、17～24mg/週の投与でプロトロンビン時間のBCR（British Comparative Ratio）は1.6～3.5にあった。75才時、慢性カンジダ膣炎に対し近医にてケトコナゾール400mg/日の経口投与が開始された。ケトコナゾール開始2日後、ワルファリン19mg/週投与でBCRは1.9であった。ケトコナゾール開始3週後、皮下出血斑が出現し、BCRは5.4へと上昇していた。ケトコナゾールを中止し、ワルファリンを減量した。続く3週で抗凝固療法は従前のレベルに回復、安定した。（海外）

 

 

【参考文献】    ［文献請求番号］

1）Smith AG: Br. Med. J.,    288,    188（1984)    WF-0400 

 

 

 

［相互作用を示す薬剤名（代表的商品名）］

〔薬効分類　629　その他の化学療法剤〕

　

［相互作用の内容］

本剤の作用を増強する。

【ミコナゾール（ゲル剤・注射剤・錠剤）の添付文書に併用禁忌の記載がある】

本剤の作用を増強したとの報告がある。

【ミコナゾール硝酸塩（膣坐剤・クリーム剤）の添付文書に併用注意の記載がある】

　
　

［併用禁忌］　ミコナゾール（ゲル剤・注射剤・錠剤）

ミコナゾール（ゲル剤・注射剤・錠剤）は、本剤の作用を増強する。

また、併用中止後も本剤の作用が遷延し、出血やINR上昇に至ったとの報告もあるので、十分注意する（INR 10以上の異常高値、出血傾向に対してビタミンKやFFP等でINR等を是正しても、翌日以降に再度INR上昇が認められた報告などもある）。

患者が本剤による治療を必要とする場合、本剤による治療を優先し、ミコナゾール（ゲル剤・注射剤・錠剤）を投与しないこと。

 

［併用時の注意］　ミコナゾール硝酸塩（膣坐剤・クリーム剤）

外用剤では、塗布面積が広範囲となる場合や粘膜周辺や皮膚損傷部位へ適用する場合には、併用開始時および併用中止時は、血液凝固能検査値の変動に注意すること。

 

［相互作用の機序］1,2)

ミコナゾールが本剤の肝薬物代謝酵素（CYP3A、CYP2C9）を阻害する。

 

［相互作用の事例］

＜臨床研究報告、基礎研究報告＞1)【ワルファリンの作用増強】

健康成人6名に、ワルファリンのS体とR体の等量混合物0.75mg/kgを単独、またはミコナゾール125mg/日18日間投与の第4日に経口投与した。ミコナゾールにより、ワルファリンの抗凝固効果は約5倍になり、半減期は有意に延長、AUCは有意に増大し、血漿クリアランスは有意に低下した。何れもS-ワルファリンへの影響が大きかった。また、S-ワルファリン、R-ワルファリンとも尿中7-水酸化体の排泄が著しく減少した。（海外）

ヒト肝ミクロソームを用いた実験で、ミコナゾールはワルファリンの6-水酸化、7-水酸化、8-水酸化を阻害した。ミコナゾールはCYP2C9を阻害してワルファリンの作用を増強すると考えられる。

 

＜基礎研究報告＞2)【ワルファリンの作用増強】

ウサギにミコナゾール50mg/kg/12hrを6日間投与し、5日目朝の投与1時間後にワルファリン3.5mg/kgを静注した。血中ワルファリン濃度は単独投与時と有意な差はないが、ミコナゾールにより血漿中遊離ワルファリン分画が有意に増加し、ワルファリンのクリアランスが有意に低下した。

 

＜基礎研究報告＞7)【ワルファリンの作用増強】

ワルファリンとミコナゾール・ゲル経口用の相互作用の定量的解析を試みた。ミコナゾール・ゲル経口投与時の血中非結合型ミコナゾール濃度、ワルファリンのS体の7位水酸化体への代謝とR体の6位水酸化体への代謝をミコナゾールが阻害する際の阻害定数などを用いて、S-ワルファリン、R-ワルファリンの血中濃度増加率を求める式を立てた。これによると、ミコナゾール200mg/日投与では、S-ワルファリンで1.10～1.60倍、R-ワルファリンで1.00～1.10倍、ミコナゾール400mg/日投与ではS-ワルファリンで1.12～2.22倍、R-ワルファリンで1.02～1.15倍に血中濃度が上昇すると算出された。

 

 

【ミコナゾール（ゲル剤）】

＜症例報告事例＞3)【ワルファリンの作用増強／併用中止後の作用増強の遷延】

52才男性。弁置換術後にワルファリンを投与して、INRは2.0付近に維持されていた。合併症の喘息治療用吸入ステロイドに起因する口腔カンジダ症を発症した。ミコナゾール・ゲル300～400mg/日の服用を開始した2週後、口腔内の出血が止まらなくなり、翌日、INRは10以上と測定不能で、緊急入院となった。ビタミンKを投与し、ワルファリンとミコナゾール・ゲルを中止した。入院2日目、INRが2.1となり、ワルファリンを再開したがINRは安定せず、ミコナゾール投与開始前のワルファリン投与量でINRが安定するまでに約3ヵ月を要した。

　

＜症例報告事例＞6)【ワルファリンの作用増強】

43才女性。深部静脈血栓症と肺動脈塞栓症に対し7年にわたり安定したワルファリン療法継続中であった。鵞口瘡が現れたためミコナゾールゼリー口腔内塗布を続けたところ、11日後に大腿部に皮下出血、翌日は血尿を生じて緊急入院した。この時点でINRは13.1に上昇していた。ミコナゾール、ワルファリンとも投与中止し、ビタミンKの静注より改善した。約1週間後にワルファリンを再開した。（海外）

 

＜症例報告事例＞8)【ミコナゾールによるワルファリンの作用増強／併用中止後の作用増強の遷延】

69才男性、不安定狭心症でワルファリン3mg/日を投与中で、INRは2.5前後であった。味覚異常で耳鼻咽喉科を受診し、舌苔と頬粘膜白苔に対しミコナゾール経口ゲル200mg/日とアムホテリシンB含漱水の投与を開始した。9日後、INR9以上を示し、緊急入院となった。ビタミンK2を20mg静注し、ワルファリンとミコナゾール経口ゲルを中止した。入院2日目、INRは1.50で、ワルファリンを3mgで再開した。入院3日目、INRは3.83でワルファリンを1mgに減量した。入院4日目、INRは5.65でミコナゾールのCYP2C9阻害作用の遷延化を疑いワルファリンを中止した。入院12日目、INRは2.44でワルファリンを1mgで再開した。入院14日目、ワルファリンを2mgに増量、翌日のINRは1.88であった。入院17日目に退院。退院1週後、INRは3.75でワルファリンを1.5mgに減量した。約2.5ヵ月後、INRは1.13でワルファリンを2mgに増量した。その3週後のINRは1.53で、ワルファリンを2.5mgに増量した。退院約5ヵ月後、INRは1.65でワルファリンを3mgに増量した。以降、INRは2前後で安定した。ミコナゾールによるINR値への影響は長期にわたるので、ワルファリンとの併用は原則避けるべきと思われた。 

 

＜症例報告事例＞9)【ミコナゾールによるワルファリンの作用増強／併用中止後の作用増強の遷延】

ミコナゾール経口ゲルによりワルファリンの抗凝固作用が増強した66才女性の症例報告。57才時にワルファリン療法を導入、INR2.0前後で良好にコントロールされていた。某日、口腔カンジダ診断にて他院でミコナゾール経口ゲルを処方され、1日4回口腔塗布後に吐き出していた。ミコナゾール療法開始2～3日後、四肢に皮下血腫が現れた。ミコナゾール開始17日後、当院定期受診時に四肢皮下出血を認め、INRは10以上であったため、同日入院とした。ミコナゾールは中止、ビタミンK10mgを静注したところ、INRは翌日1.36まで低下した。その後ワルファリンを再開するとINRは再度上昇し、ミコナゾールのワルファリン作用増強効果は2ヵ月以上遷延した。

 

＜症例報告事例＞10)【ミコナゾールによるワルファリンの作用増強／併用中止後の作用増強の遷延】

ワルファリンとミコナゾールゲル（経口用）の相互作用を認めた58才男性の症例報告。大動脈弁置換術後にワルファリン3.5mgを内服中で、INRは2.5前後に安定していた。口腔カンジダ症を発症し、ミコナゾールゲルの口腔内塗布を開始した。4日後、眼球結膜出血、下肢の皮下出血等が出現し、患者は自己判断でミコナゾールゲルを中止した。その2週後、ミコナゾールゲル中止から2週間が経過しているにも関わらずINRは15.54と異常高値を示しており、ワルファリンを休薬してフィトナジオン5mgを経口投与した。INRはこの翌日4.25、3日後3.29へと低下したので、ワルファリンを2mgで再開した。再開6日後のINRは4.34で、再度ワルファリンを休薬した。この時点でミコナゾールゲル中止から23日が経過していた。その後ワルファリンを1mgで再開し漸増、ミコナゾールゲル中止3ヵ月後に維持量3mgとなった。本症例において、ワルファリン休薬指示を受けた患者から保険調剤薬局への相談を起点とした、保険調剤薬局、病院薬剤部、処方医、院内医療安全委員会の連携による出血性副作用防止対策について報告した。

 

＜症例報告事例＞12)【ミコナゾールによるワルファリンの作用増強／併用中止後の作用増強の遷延】

ワルファリンとイミダゾール系抗真菌薬ミコナゾール・ゲルの相互作用を認めた74才男性の症例報告。脳梗塞既往と心房細動があり、ワルファリン1mg/日を8年間内服していた。某日、舌の痛みにて来院、口腔カンジダ症診断にてミコナゾール・ゲル10g/日を7日分処方した。8日後の再診時、白苔が残存していたため再度ミコナゾール・ゲル10g/日7日分を処方した。この11日後の受診時、口腔カンジダ症は治癒していたが、唾液の血液汚染の訴えがあり、口唇の血液汚染、舌の点状出血を認めた。その2日後、右胸部に血腫が出現し、INRは18.32でワルファリンを中止した。翌日、上肢部を中心に皮下出血が多発、その2日後には右下肢の脱力と疼痛、知覚障害が出現し、歩行不能となった。この時点のINRは11.3であった。CTにて後腹膜に接する大きな血腫像を認め、これが脊髄神経を圧迫したと考えられた。入院下の安静とビタミンK投与で症状進行は抑制され、その後リハビリを開始、ワルファリン投与も再開した。 

　

＜症例報告事例＞13)【ミコナゾールによるワルファリンの作用増強／併用中止後の作用増強の遷延】

ワルファリンとミコナゾールゲルの相互作用を認めた2例の症例報告。両症例とも大動脈弁置換術後にワルファリンを内服中であった。ミコナゾールゲル口腔内塗布を開始したところ、両症例ともミコナゾール合計使用量が約800mgに達した時に口腔粘膜下出血、皮下出血、腹腔内出血を来たし、ワルファリンとミコナゾールゲルを中止した。INRの上昇は約1ヵ月持続した。

 

 

【ミコナゾール（注射剤）】

＜症例報告事例＞11)【ミコナゾールによるワルファリンの作用増強／併用中止後の作用増強の遷延】

ワルファリンとミコナゾールの相互作用を認めた66才男性の症例報告。大動脈弁置換術後、ワルファリンを約20年投与中で、ワルファリン6mg/日でINRは概ね3近傍にあった。某日、口腔より出血し、某医にて真菌症疑いでミコナゾール200mg/日9日間の点滴静注を受けた。しかし口腔病変が改善しなかったため、当院口腔外科を受診し、扁平苔癬と診断された。同時にプロトロンビン時間測定を行ったところ、INRが31.39に上昇している事が判明し、ワルファリンを中止した。翌日、INRは20.9でビタミンK2を40mg点滴静注した。INRはこの2日後2.75、4日後5.90とコントロール不良であったため、入院とした。入院後、ビタミンK2を20mg点滴静注。入院翌日、INRは1.56となった。以降、INRは入院6日目の2.63をピークに低下した。入院10日目、ワルファリンを再開。約3ヵ月後、ワルファリンは従前の2/3（4mg/日）でINRはほぼ維持可能（2.17）となってきた。ミコナゾールはワルファリンの効果を著しく増強し、中止後もINRが再度安定するまで長期間を要するので、注意が必要である。 

 

 

【ミコナゾール（膣坐剤）】

＜症例報告事例＞4)【ワルファリンの作用増強】

53才女性。僧帽弁置換術後にワルファリン45mg/週を投与して、INRは1.77～4.75に維持されていた。膣感染症治療にミコナゾール膣坐剤200mg/日を3日間投与した。3日目に四肢の斑状出血を訴え、INRは9.77に上昇していた。ワルファリン中止で翌日にはINRは6.93となった。ワルファリンは3日間休薬後、45mg/週で投与を再開した。その後、膣感染症にミコナゾール膣坐剤100mg/日を7日投与した際には、ワルファリンを32.5mg/週に減量し、INRは3.27であった。1年後、再度ミコナゾール膣坐剤100mg/日を7日間投与した際、ワルファリンを36.5mg/週に減量したが、INRが7.13だったためワルファリンを2日休薬した。（海外）

 

 

【ミコナゾール（クリーム剤）】

＜症例報告事例＞5)【ワルファリンの作用増強】

80才男性。心房細動にワルファリンを服用中で、6mg/日投与でINRは2.2～3.1に維持されていた。某日、ワルファリン服用量や併用薬に変更はないにも拘らず、INRが21.4を示した。出血性の徴候はなかった。この2週間、真菌感染症の為、ミコナゾールのOTCクリームを右鼠径部に塗布していたことが判明した。入院とし、ワルファリンとミコナゾールを中止、新鮮凍結血漿を投与して対処した。INRが3.2となったので、5日後よりワルファリンを6mg/日で再開した。以降、INRは安定している。（海外）

 

 

【参考文献】    ［文献請求番号］

1）O’Reilly RA et al.: Clin. Pharmacol. Ther.,    51,    656（1992)    WF-0680

2）D’Mello AP et al.: Drug Metab. Dispos.,    20,    572（1992)    WF-1326

3）五十嵐 正博ら: 病院薬学,    26,    207（2000)    WF-1245

4）Thirion DJG et al.: Phramacotherapy,    20,    98（2000)    WF-1238

5）Devaraj A et al.: Br. Med. J.,    325,    7355（2002)    WF-1451

6）Shenfield GM et al.: Aust. N.Z. J. Med.,    21,    928（1991)    WF-0651

7）沢田 康文ら: 月刊薬事,    45,    1313（2003)    WF-1554

8）池嶋 孝広ら: 臨床薬理,     33,    13（2002)    WF-1399

9）中島 隆宏ら: 臨床神経学,     50,    339（2010)    WF-3290

10）冨岡 謙二ら: 香川労災病院雑誌,    18,    87（2012)    WF-3805

11）福田 幸人ら: 日本心臓血管外科学会雑誌,    32,    152（2003)    WF-1556

12）嘉悦 淳男ら: 歯科薬物療法,    25,    129（2006)    WF-2402

13）原田 晴仁ら: Circ.J.,    70,    1233（2006)    WF-2373

 

 

　

［相互作用を示す薬剤名（代表的商品名）］

〔薬効分類　629　その他の化学療法剤〕

　

［相互作用の内容］

本剤の作用を増強したとの報告がある。しかし、エコナゾール及びビホナゾールの現在の本邦市販品は外用剤のみである。

　

［併用時の注意］　エコナゾール、ビホナゾール

外用剤では、塗布面積が広範囲となる場合、粘膜周辺や皮膚損傷部位へ適用する場合には、併用開始時および併用中止時は、血液凝固能検査値の変動に注意すること。

 

［相互作用の機序］

エコナゾール、ビホナゾールが本剤の肝薬物代謝酵素（CYP2C9）を阻害する。

 

［相互作用の事例］

＜症例報告事例＞1)【ワルファリンの作用増強】

79才男性にてワルファリンとエコナゾール外用剤との相互作用を認めた。発作性心房細動で安定したワルファリン療法を施行中の症例で、最近3年間は投与量の変更はなく、INRは1.8～3にコントロールされていた。鼠径部のカンジダﾞ症のためエコナゾールクリームを1日2回塗布するようになった。開始1週以内に皮下出血斑が著しく増加し、股関節部の小さな怪我から大きな斑状出血を来たし、手の小さい傷からは出血が24時間以上持続した。INRは併用前の2.2から12へと上昇しており、エコナゾール・クリームを中止し、ビタミンK 5mgを経口投与した。INRは5日以内に適切な値となった。エコナゾールが経皮吸収されてワルファリンの代謝を阻害したと考えられた。

 

＜症例報告事例＞2)【ワルファリンの作用増強】

80歳超の患者集団でワルファリン療法中に1度でもINR 5を超えた症例は123例であり、この中で皮下アゾール系抗真菌剤の治療を受けた患者は6例であった。5例がエコナゾール、1例がビホナゾールであり、いずれの患者も出血はなく、6例全員がワルファリン中止とビタミンK投与の対応となった。CYP2C9の遺伝子多形でヘテロ接合体が6例中3例であり、3例ともINR 11超であった。

 

 

【参考文献】    ［文献請求番号］

1）Lang,P.G.Jr. et al.: J.Am.Acad.Dermatol.,     55,     S117（2006)    WF-2444

2）Alexandra,J.-F. et al.: Ann of Intern Medicine,    148,    633（2008)     WF-4395