［相互作用を示す薬剤名（代表的商品名）］

〔薬効分類　114　解熱鎮痛消炎剤〕

［相互作用の内容］

本剤の作用を増強する可能性がある。【トラマドールの添付文書に併用注意の記載がある】

［併用時の注意］

併用開始時および併用中止時は、必ず血液凝固能検査値の変動に十分注意し、本剤の用量調節を行うこと。

［相互作用の機序］

不明。

［相互作用の事例］

＜症例報告事例＞1)【ワルファリンの作用増強】

76才男性。足拇指の血性水疱を訴えて来院した。患者は大動脈弁置換の既往が有り、高血圧、前立腺肥大、左脚ブロック、変形性関節症のため、ワルファリン5 mg/日、カプトプリル、ヒドロクロロチアジド/トリアムテレンを服用し、INRは2.9～3.7にあった。1ヵ月前から頸部関節痛に対し、トラマドール50mg 1日3回が追加され、INRは7.31に上昇していた。トラマドールとワルファリンの中止によりINRは治療域に復した。ワルファリンを再開した。（海外）

＜症例報告事例＞2)【ワルファリンの作用増強】

61才女性。僧帽弁置換術、脳卒中の既往が有り、痙攣、甲状腺機能低下の治療のため、ワルファリン42.5～45mg/週、ジゴキシン、フェニトイン、レボチロキシン、葉酸が投与され、INR 2.5-3.5で安定していた。患者が上腕部に斑状出血を訴えた。INRは10.6に上昇していた。2週間前から2～3日前まで、患者の骨格筋痛に対して、トラマドール 50mg 1日4回が投与されていた。ワルファリンの中断により、INRは2.5-3.5に低下した。ワルファリンの用量を再設定した。最終的にワルファリン45 mg/週で、INRは2.5～3.5に安定した。（海外）

＜症例報告事例＞3)【ワルファリンの作用増強】

豪州医薬品副作用調査会（ADRAC）では、ワルファリンとトラマドールの相互作用の報告を11例受け付けている。安定したワルファリン療法施行中の患者にトラマドール投与を開始してから、INR上昇や出血が起こるまでの期間は、6週間という例外を除くと、3～7日であった。5例では、トラマドール中止後1～4日で回復を示したが、76才と88才の2例は脳出血により死亡した。内1例は、INRが5.0となった後も、ワルファリンとトラマドールを6日間継続していた。（海外）

＜臨床研究報告＞4)【ワルファリンの作用増強】

1995年～2003年3月に、スウェーデン医薬品副作用調査会（SADRAC）で受け付けたワルファリンとトラマドールの相互作用によるINR上昇は17例で、58～89才、ワルファリン投与量11.2～66.2mg/週で、トラマドール投与開始前には全例、INRは治療域で安定していた。トラマドールは50～400mg/日が投与され、併用開始1.5～60日後までの観察で、INRは3.4～>8.5へと上昇し、6例で出血が認められた。INRはトラマドール中止の1～11日後には低下した。トラマドールを継続投与した1例では、ワルファリンを62.5mg/週から35mg/週へと減量した。これら症例の内10例で、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19の遺伝子型を検討した。CYP2C9、CYP2C19の遺伝子多型は、一般に報告されている遺伝子多型の比率と同様であった。CYP2D6遺伝子多型は、7例（70％）でCYP2D6*4対立遺伝子を有しており、スウェーデン人の平均とされる42.2％に比し高い傾向（p=0.07）であった。また、CYP2D6を阻害するような薬剤を併用中の症例が4例で、CYP2D6*4対立遺伝子保有者と合せ8例で、CYP2D6の活性低下が相互作用に関与していると示唆された。（海外）

（参考）トラマドール自体はCYP2D6で代謝される薬物であるので、ワルファリンとの相互作用を生じた患者ではCYP2D6の遺伝子多型あるいは阻害薬の併用によりトラマドールの血中濃度が極めて高くなっており、それがワルファリンとの相互作用に関係している可能性がある。但し、日本人ではCYP2D6の活性欠損者は1％未満と、欧米人よりはるかに少ない。

【参考文献】    ［文献請求番号］

1）Scher ML et al.: Ann. Pharmacother.,    31,    646（1997)    WF-1175

2）Sabbe JR et al.: Pharmacotherapy,    18,    871（1998)    WF-1176

3）Aust.Adv.Drug Reactions Bull.,    23,    16（2004)    WF-1796

4）Hedenmalm K et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol.,    60,    369（2004)    WF-1798