電子添文には、翌朝の影響について、以下の記載があります。
8.重要な基本的注意（引用1）
8.1本剤の影響が服用の翌朝以後に及び、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。
ご参考までに、インタビューフォームには、海外臨床薬理試験について、以下の記載があります。
■平衡機能、聴覚覚醒及び認知機能に及ぼす影響（55歳以上の健康成人）［外国108試験］ （外国人データ）（引用2、3）
●試験概要
目的：夜間起床時※1の平衡機能について、デエビゴ錠（5mg、10mg）のゾルピデムER※2に対する優越性をベースラインからの変化量を指標に検証する。
対象：健康成人（65歳以上の男性又は55歳以上の女性）63例
試験方法：デエビゴ錠 5mg、10mg、ゾルピデムER 6.25mg※2又はプラセボを4つの投与順序のいずれかに無作為に割り付け、就床直前（5分以内）に単回経口投与した。各投与期の間は、14日以上のウォッシュアウト期間を設けた。
評価項目
薬力学評価項目：
＜主要解析＞
夜間起床時における身体動揺値のベースラインからの変化量（ゾルピデムER群との比較）
＜副次解析＞
以下のベースラインからの変化量
翌朝起床時※3における身体動揺値（ゾルピデムER群との比較）
夜間起床時及び翌朝起床時における身体動揺値（プラセボ群との比較）
夜間睡眠時における聴覚覚醒閾値（AAT※4）（ゾルピデムER群及びプラセボ群との比較）
夜間起床時及び翌朝起床時における認知機能スコア（ゾルピデムER群及びプラセボ群との比較）
＜探索的解析＞
夜間覚醒後（治験薬投与後約4時間の夜間評価実施後）の再入眠時における睡眠潜時（RSL）のベースラインからの変化量（ゾルピデムER群及びプラセボ群との比較）等
※1：治験薬投与後約4時間
※2：ゾルピデム酒石酸塩徐放性製剤（国内未承認薬）
※3： 治験薬投与後約8時間
※4： 夜間睡眠中の覚醒に要した外部刺激（アラーム音）の最小音量
解析方法
主要解析及び副次解析（AATを除く）の検定には、投与、投与順序、投与期、ベースライン値、時点（投与後4時間及び8時間）、投与と時点の交互作用、ベースライン値と時点の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした経時測定クロスオーバー型混合効果モデルを用いた。ベースラインからの変化量の最小二乗平均値、最小二乗平均値の投与群間の差及びその95％信頼区間、並びにp値を算出した。主要解析及び副次解析の検定は閉手順にて行い、デエビゴ錠の低用量（5mg）群とゾルピデムER群間で検定を行い、その結果、当該変化量がデエビゴ錠5mg群に比べてゾルピデムER群で有意に大きい場合にのみ、デエビゴ錠の高用量（10mg）群とゾルピデムER群間で検定を行うこととした。
なお、AAT（副次解析）は夜間起床時のみの測定項目であるため、検定には、投与、投与順序、投与期、ベースライン値を固定効果、被験者を変量効果としたモデルを用いた。また、RSL（探索的解析）の解析には、副次解析である夜間起床時におけるAATのベースラインからの変化量の解析と同一のモデルを用いた。
●試験結果
夜間起床時及び翌朝起床時における認知機能スコア（ゾルピデムER群及びプラセボ群との比較）
認知機能スコア検査（PAB検査）により、夜間起床時及び翌朝起床時の認知機能（注意反応力、注意持続力、記憶の質、記憶再生の速さ）に及ぼす影響を検討した。
認知機能スコア（注意反応力）
夜間起床時における認知機能スコア（注意反応力）のベースラインからの変化量（平均値）は、プラセボ群50.9ms、ゾルピデムER群135.5ms、デエビゴ錠5mg群127.9ms、10mg群252.5msであり、いずれも臨床的意義があると考えられる変化量（延長時間）の閾値（48.8ms）を超えていた。
デエビゴ錠5mg群ではゾルピデムER群に対する有意差は認められなかったが、デエビゴ錠10mg群とゾルピデムER群との変化量の差（最小二乗平均値）は－119.7msであり、有意差が認められた（p＝0.0210）。当該最小二乗平均値のプラセボ群と実薬各群との比較では、デエビゴ錠5mg群及びゾルピデムER群についてはプラセボ群に対する有意差は認められなかったが、デエビゴ錠10mg群とプラセボ群との変化量の差（最小二乗平均値）は202.2msであり、有意差が認められた（p＝0.0001）。
翌朝起床時においては、デエビゴ錠各用量群のいずれもプラセボ群、ゾルピデムER群と比較して有意差は認められなかった。
認知機能スコア（注意持続力）
夜間起床時における認知機能スコア（注意持続力）のベースラインからの変化量（平均値）は、プラセボ群－0.30U、ゾルピデムER群－3.86U、デエビゴ錠5mg群－1.50U、10mg群－3.21Uであった。
デエビゴ錠5mg群では、ゾルピデムER群との変化量の差（最小二乗平均値）は－2.38Uであり、有意差が認められたが（p＝0.0009）、デエビゴ錠10mg群ではゾルピデムER群に対する有意差は認められなかった。当該最小二乗平均値のプラセボ群と実薬各群との比較では、デエビゴ錠5mg群についてはプラセボ群に対する有意差は認められなかったが、デエビゴ錠10mg群とプラセボ群との変化量の差（最小二乗平均値）は－2.92Uであり、有意差が認められた（p＜0.0001）。また、ゾルピデムER群とプラセボ群との間にも有意差が認められ（p＜0.0001）、その差は－3.51Uであった。
翌朝起床時においては、デエビゴ錠各用量群のいずれもプラセボ群、ゾルピデムER群と比較して有意差は認められなかった。
認知機能スコア（記憶の質）
夜間起床時における認知機能スコア（記憶の質）のベースラインからの変化量（平均値）は、プラセボ群6.71U、ゾルピデムER群－35.01U、レンボレキサント5mg群－6.01U、10mg群－27.85Uであった。
デエビゴ錠5mg群では、ゾルピデムER群との変化量の差（最小二乗平均値）は－29.22Uであり、有意差が認められたが（p＝0.0014）、デエビゴ錠10mg群ではゾルピデムER群に対する有意差は認められなかった。当該最小二乗平均値のプラセボ群と実薬各群との比較では、デエビゴ錠5mg群についてはプラセボ群に対する有意差は認められなかったが、デエビゴ錠10mg群とプラセボ群との変化量の差（最小二乗平均値）は－34.57Uであり、有意差が認められた（p＝0.0001）。また、ゾルピデムER群とプラセボ群との間にも有意差が認められ（p＜0.0001）、その差は－41.87Uであった。
翌朝起床時においては、デエビゴ錠各用量群のいずれもプラセボ群、ゾルピデムER群と比較して有意差は認められなかった。
認知機能スコア（記憶再生の速さ）
夜間起床時における認知機能スコア（記憶再生の速さ）のベースラインからの変化量（平均値）は、プラセボ群－344.3ms、ゾルピデムER群233.6ms、デエビゴ錠5mg群－132.9ms、10mg群－31.9msであった。
デエビゴ錠5mg群、10mg群では、ゾルピデムER群との変化量の差（最小二乗平均値）はそれぞれ377.4ms、285.4msであり、有意差が認められた（それぞれp＝0.0008、p＝0.0108）。
当該最小二乗平均値のプラセボ群と実薬各群との比較では、デエビゴ錠5mg群についてはプラセボ群に対する有意差は認められなかったが、デエビゴ錠10mg群とプラセボ群との変化量の差（最小二乗平均値）は305.8msであり、有意差が認められた（p＝0.0061）。また、ゾルピデムER群とプラセボ群との間にも有意差が認められ（p＜0.0001）、その差は591.2msであった。
翌朝起床時においては、デエビゴ錠各用量群のいずれもプラセボ群、ゾルピデムER群と比較して有意差は認められなかった。
安全性：副作用発現率は、プラセボ群1.8％（1／57例）、ゾルピデムER群1.7％（1／58例）、デエビゴ錠5mg群3.4％（2／59例）、10mg群1.7％（1／58例）であった。
有害事象は、プラセボ群では鼻咽頭炎5.3％（3／57例）、頭痛、悪夢がそれぞれ1.8％（1／57例）、ゾルピデムER群では倦怠感、四肢損傷、うつ病、咳嗽がそれぞれ1.7％（1／58例）、レンボレキサント5mg群ではヘモグロビン異常、筋痙縮、頭痛、睡眠時麻痺、覚醒時幻覚、悪夢がそれぞれ1.7％（1／59例）、10mg群では眼脂、腟膿瘍、挫傷、転倒、頭痛、歯科インプラント埋込みがそれぞれ1.7％（1／58例）であった。
試験期間中、重篤な有害事象、死亡例はなかった。投与中止に至った副作用は、レンボレキサント5mg群の1例（睡眠時麻痺・覚醒時幻覚、同一患者）に認められた。
デエビゴ錠の用法及び用量は以下の通りです。（引用4）
通常、成人にはレンボレキサントとして1日1回5㎎を就寝直前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、1日1回10㎎を超えないこととする。
【関連情報】
外国304試験において、探索的評価項目として投与翌朝の認知機能に及ぼす影響を検討し、結果は以下の通りでした。（引用5）
■試験概要
海外第III相プラセボ／ゾルピデムER*1対照比較試験［外国304試験］（外国人データ）（引用5、6）
対象：不眠症患者1,006例（FAS、安全性解析対象集団）
（プラセボ群：208例、デエビゴ錠5mg群：266例、デエビゴ錠10mg群：269例、ゾルピデムER 6.25mg*2群：263例）
試験方法：デエビゴ錠5mg群、10mg群、ゾルピデムER 6.25mg*2群又はプラセボ群のいずれかに5:5:5:4の比率で無作為に割り付け、1日1回、毎晩の就床時刻（眠ろうとする時刻）の直前に30日間経口投与した。
評価項目
有効性評価項目：
＜主要評価項目＞
PSG*2を用いた客観的評価による睡眠潜時（LPS）のベースラインからの変化量
（Day29／30、プラセボ群との比較）（検証的評価項目）
＜重要な副次評価項目＞
PSGを用いた客観的評価による睡眠効率（SE）、WASO*3のベースラインからの変化量（Day29／30、プラセボ群との比較）
＜その他の副次評価項目＞
LPSのベースラインからの変化量（Day29／30、ゾルピデムER群との比較）
LPSのベースラインからの変化量（Day1／2、プラセボ群及びゾルピデムER群との比較）
睡眠日誌を用いた主観的評価による睡眠潜時（sSOL）のベースラインからの変化
量（投与開始後7日間、投与期終了前7日間、プラセボ群及びゾルピデムER群との比較）
SE、WASOのベースラインからの変化量（Day29／30、ゾルピデムER群との比較）
SE、WASOのベースラインからの変化量（Day1／2、プラセボ群及びゾルピデムER群との比較）
PSGを用いた客観的評価による夜間後半部分の中途覚醒時間（WASO2H）
のベースラインからの変化量（Day1／2、Day29／30、プラセボ群及びゾルピデムER群との比較）等
Day1及びDay2、Day29及びDay30の各2日間にPSG測定を行い、それぞれ連続する2夜（最初の2夜、最後の2夜）の平均値を算出した。
患者は毎朝、起床後1時間以内に睡眠日誌のすべての項目を入力した。適格性判定や有効性評価に用いる睡眠に関する複数の自己申告評価は、睡眠日誌に含めた。
*1：ゾルピデム酒石酸塩徐放性製剤（国内未承認薬）
*2：PSG 終夜睡眠ポリグラフ検査
*3：WASO 客観的中途覚醒時間
＜探索的評価項目＞
投与翌朝の眠気／覚醒レベルに及ぼす影響［睡眠日誌による主観的評価］（投与開始後7日間、投与期終了前7日間）
投与翌朝の平衡機能に及ぼす影響（Day 2／3、Day 30／31）
投与翌朝の認知機能に及ぼす影響（Day 2／3、Day 30／31）等
解析方法
主要評価項目の帰無仮説は「Day29／30におけるレンボレキサント10mg（又は5mg）群のLPSのベースラインからの変化量は、プラセボ群と比較して差が認められない」、対立仮説は「Day29／30におけるレンボレキサント10mg（又は5mg）群のLPSのベースラインからの変化量は、プラセボ群と比較して差が認められる」とした。LPSのベースラインからの変化量（Day1／2、Day 29／30）は、FASを対象に繰り返し測定データに対する混合効果モデル（MMRM）を用いて解析した。本モデルは観察されたすべてのデータを対象とし、対応するベースライン（導入期における2回のPSGの平均値）、地域、年齢区分（55～65歳未満、65歳以上）、投与群、時点（Day1／2、Day29／30）、投与群と時点の交互作用を因子に含めた。LPSは正規分布しないことから、解析では対数変換を用いた。群間比較は対比に基づき行い、p値、最小二乗幾何平均値の比（レンボレキサント／プラセボ）とその95％信頼区間を算出した。
副次評価項目は、missing at random（MAR）であると想定したMMRMにより解析した。群間比較は対比に基づき行い、p値、最小二乗平均値の群間差（レンボレキサント－プラセボ）とその95％信頼区間を算出した。探索的評価項目（認知機能）はPABタスクにより収集し、MARであると想定したMMRMにより解析した。
■投与翌朝の認知機能に及ぼす影響（Day2／3、Day30／31）
＜注意反応力＞*4
Day2／3における認知機能スコア（注意反応力）のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、プラセボ群－22.53ms、デエビゴ錠5mg群8.24ms、10mg群17.14msであり、デエビゴ錠の各用量群においてプラセボ群と比較して有意な増加が認められた（デエビゴ錠5mg群p＝0.0141、10mg群p＝0.0016）。
Day30／31におけるベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、プラセボ群－5.97ms、デエビゴ錠5mg群37.29ms、10mg群31.22msであり、デエビゴ錠の各用量群においてプラセボ群と比較して有意な増加が認められた（5mg群p＝0.0086、10mg群p＝0.0244）。
＜注意持続力＞*5
Day2／3における認知機能スコア（注意持続力）のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、プラセボ群－0.09U、デエビゴ錠5mg群0.26U、10mg群－0.53Uであり、プラセボ群と比較して有意差は認められなかった。
Day30／31においても有意差は認められなかった。
＜記憶の質＞*6
Day2／3における認知機能スコア（記憶の質）のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、プラセボ群5.11U、デエビゴ錠5mg群5.08U、10mg群－0.74Uであり、プラセボ群と比較して有意差は認められなかった。
Day30／31においても有意差は認められなかった。
＜記憶再生の速さ＞*7
Day2／3における認知機能スコア（記憶再生の速さ）のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、プラセボ群－232.04ms、デエビゴ錠5mg群－203.24ms、10mg群－181.21msであり、プラセボ群と比較して有意差は認められなかった。
*4：注意反応力は、注意力及び一連の情報を処理する時間の複合スコアで、ms（ミリセカンド）を単位としている。
*5：注意持続力は、注意力のスコアから得られる正確性の複合スコアで評価しており、U（ユニット）を単位としている。
*6：記憶の質は、作業記憶、エピソード記憶から得られる正確性の複合スコアで評価しており、U（ユニット）を単位としている。
*7：記憶再生の速さは、作業記憶、エピソード記憶から得られる反応時間の複合スコアで、ms（ミリセカンド）を単位としている。
Day30／31においても有意差は認められなかった。
■安全性：副作用発現率は、プラセボ群7.7％（16／209例）、ゾルピデムER群15.2％（40／263例）、デエビゴ錠5mg群11.3％（30／266例）、10mg群14.6％（39／268例）であった。
主な副作用は、プラセボ群では頭痛1.9％（4／209例）、浮動性めまい、傾眠がそれぞれ1.4％（3／209例）、ゾルピデムER群では浮動性めまい2.7％（7／263例）、頭痛2.3％（6／263例）、傾眠1.5％（4／263例）、レンボレキサント5mg群では傾眠3.8％（10／266例）、頭痛3.4％（9／266例）、浮動性めまい0.8％（2／266例）、10mg群では傾眠6.3％（17／268例）、頭痛3.0％（8／268例）、下痢、浮動性めまいがそれぞれ0.4％（1／268例）であった。
試験期間中、重篤な副作用及び死亡例はなかった。
投与中止に至った有害事象は、プラセボ群2例、ゾルピデムER群7例、レンボレキサント5mg群2例、10mg群3例に認められ、有害事象は、プラセボ群では口腔腫脹、舌不快感、浮動性めまい、傾眠、寝汗が各1例、ゾルピデムER群では冠動脈疾患、過敏症、肺炎、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加、背部痛、傾眠、不安、頻呼吸、末梢血管障害が各1例、レンボレキサント5mg群では認知障害、頭痛、傾眠、悪夢が各1例、10mg群ではγ-グルタミルトランスフェラーゼ増加、頭痛、嗜眠、坐骨神経痛が各1例であった。
【引用】
1）デエビゴ錠2.5mg・5mg・10mg電子添文 2024年2月改訂（第2版） 8.重要な基本的注意 8.1
2）デエビゴ錠2.5mg・5mg・10mgインタビューフォーム 2024年2月改訂（第9版） V．治療に関する項目 3．臨床成績 （2）臨床薬理試験 2）平衡機能、聴覚覚醒及び認知機能に及ぼす影響
3）Murphy, P. et al. : J. ClinSleep Med. 2020 ;16（5）:765-773 ［DVG-0078］
〔利益相反：本論文の著者のうち3名は、エーザイ（株）の社員である（過去の在籍者を含む）。著者にエーザイ（株）より資金提供を受領している者が含まれる。〕
4）デエビゴ錠2.5mg・5mg・10mg電子添文 2024年2月改訂（第2版） 6.用法及び用量
5)デエビゴ錠2.5mg・5mg・10mgインタビューフォーム 2024年2月改訂（第9版） V．治療に関する項目 5．臨床成績 （4）検証的試験 1）有効性比較試験 2.海外第III相プラセボ/ゾルピデムER対照比較試験 [承認時評価資料 ]海外第III相プラセボ/ゾルピデムER対照比較試験［外国 304試験］
6）Russell,R. JAMA Network Open (2019) 2巻 12号 P.1-16 ［DVG-0019］
〔利益相反：本論文の著者には、エーザイ（株）の社員である（過去の在籍者を含む）が含まれる。〕
【更新年月】
2024年5月