［相互作用を示す薬剤名（代表的商品名）］

〔薬効分類　117　精神神経用剤〕

［相互作用の内容］

本剤の作用を増強する可能性がある。【パロキセチンの添付文書に併用注意の記載がある】

［併用時の注意］

併用開始時および併用中止時は、血液凝固能検査値の変動に注意すること。

また、血液凝固能検査では反映されない出血傾向増大に注意すること。

 

［相互作用の機序］

相手薬剤の投与により血小板凝集が阻害され、本剤との併用により出血傾向が増強すると考えられる。

 

［相互作用の事例］

＜臨床研究報告＞1)【ワルファリンの作用増強】

健康成人27名にワルファリン5mg/日ならびにパロキセチン30mg/日を13日間併用した。定常状態ワルファリンの最高血漿中濃度、同到達時間、AUC0-24、プロトロンビン時間に対し有意な影響は認められなかったが、5例に軽度の出血傾向が認められた。（海外）

 

＜臨床研究報告＞2)【相互作用なし】

ワルファリン投与中の上部消化管出血にて、選択的セロトニン再取込阻害薬(SSRI)投与の入院リスク増大をケースコントロール研究（カナダ）にて検討した。症例群では、上部消化管出血による入院前90日以内にフルボキサミン/フルオキセチン（本邦販売なし）2.6％、セルトラリン/パロキセチン/シタロプラム（本邦販売なし）6.2％、三環系抗うつ薬0.7％が曝露されていた。多変量解析の結果からいずれの抗うつ薬も上部消化管出血による入院と有意な関連は認められなかった。（海外）

 

＜臨床研究報告＞3)【ワルファリンの作用増強】

選択的セロトニン再取込阻害薬(SSRI)による出血リスク増大について、ワルファリンとSSRI(フルオキセチン（本邦販売なし）、シタロプラム（本邦販売なし）、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、エスシタロプラム)の併用と臨床的に重要な出血との関連性についてケースコントロール研究にて検討した。臨床的に重要な出血は入院を要した出血と定義した。1000治療年あたりの臨床的に重要な出血発生率はSSRI併用期51.4件、ワルファリン単独期23.9件で発生率は2.15倍であったが有意差はなかった。Cox回帰分析ではSSRIとワルファリン併用中に初回､臨床的に重要な出血を生じるハザード比はワルファリン単独時の3.49倍と有意に高かった。一方､SSRI療法導入前1ヵ月間と導入後1ヵ月間のINR、ワルファリン用量には有意な差はなかった。（海外）

 

＜症例報告事例＞4)【ワルファリンの作用増強】

4例でワルファリンと選択的セロトニン再取込阻害薬(SSRI)の相互作用が疑われた。SSRIを投与した心疾患を合併する17例のレトロスペクティブな調査でワルファリン服用中の4例においてINRが平均3.0の上昇を生じた。被疑薬としてパロキセチン、セルトラリン、フルオキセチン（本邦販売なし）が考えられた。スルファメトキサゾール/トリメトプリムが投与されていた1例を除き、SSRI以外にINR変動要因はなかった。（海外）

 

＜臨床研究報告＞5)【相互作用なし】

選択的セロトニン再取込阻害薬(SSRI)は抗血小板作用があるため､出血事故を増大させるとの懸念がある。そこで､1997年5月～2001年8月に脳内出血発症の患者500例およびクモ膜下出血発症の患者416例の計916例と対照群1776例のケースコントロール研究にて、シタロプラム（本邦販売なし）、エスシタプラム、フルオキセチン（本邦販売なし）、パロキセチン、セルトラリンのSSRIの出血事故との関連性について検討した。多変量解析にて、SSRIは脳内出血/クモ膜下出血の独立した危険因子ではなかった(オッズ比0.8､95％信頼区間0.5～1.2)。ワルファリン単独のオッズ比3.0(95％信頼区間1.8～5.0)で有意な増加を認めたが、ワルファリンとSSRIの併用ではオッズ比4.7(95％信頼区間1.2～18.4)で、SSRIはワルファリンによる出血の増強因子とは考えられなかった。アスピリン服用者もSSRIによる脳内出血/クモ膜下出血の有意な増強を示さなかった。

 

＜症例報告事例＞6)【相互作用なし】

（Ⅷ-5「フルボキサミンマレイン酸塩」の項参照）

フルボキサミンとワルファリンとの相互作用にて、パロキセチンに変更し、安定したとの報告であり、相互作用は発現していない症例。

 

＜臨床研究報告＞7)【抗うつ薬導入による出血リスクの上昇】

（Ⅷ-5「アミトリプチリン塩酸塩」の項参照（海外））

 

＜臨床研究報告＞8)【出血リスク上昇、抗うつ薬併用関連なし、SSRI併用関連あり】

（Ⅷ-5「アミトリプチリン塩酸塩」の項参照（海外））

 

 

【参考文献】    ［文献請求番号］
1）Bannister SJ et al.: Acta Psychiatr. Scand.,    80,    102(1989)    WF-1300 
2）Kurdyak,P.A. et al.: J.Clin.Psychopharmacol.,     25,    561(2005)    WF-2408
3）Wallerstedt,S.M. et al.: Pharmacoepidemiol.Drug Saf.,     18,    412(2009)    WF-3023
4）Askinazi,C. et al.: Am.J.Psychiatry,     153,    135(1996)    WF-2407
5）Kharofa,J. et al.: Stroke,     38,    3049(2007)    WF-2758
6）礒部 邦弥ら: 第17回日本医療薬学会年会,     17,    196(2007)    WF-2702
7）Schelleman,H. et al.: PLoS ONE,     6,    1(2011)    WF-4371
8）Cochran,K.A. et al.: Ther.Drug Monit.,     33,    433(2011)    WF-3732

 

 

 

［相互作用を示す薬剤名（代表的商品名）］

〔薬効分類　117　精神神経用剤〕

［相互作用の内容］

本剤の作用を増強する可能性がある。【セルトラリンの添付文書に併用注意の記載がある】

　

［併用時の注意］

臨床上問題にならない程度と思われるが、併用開始時および併用中止時は、血液凝固能検査値の変動に注意すること。

また、血液凝固能検査では反映されない出血傾向増大に注意すること。

 

［相互作用の機序］

相手薬剤の投与により血小板凝集が阻害され、本剤との併用により出血傾向が増強すると考えられる。

セルトラリンはCYP2C9、CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6で代謝される。

セルトラリンのヒト血漿蛋白結合率は98.5％である。

 

［相互作用の事例］

＜臨床研究報告＞1)【ワルファリンの作用増強】

健康成人男子12名にてワルファリンとセルトラリンの相互作用を検討した。第1日、12名全員にワルファリン0.75mg/kgを経口投与した。次いで被検者をプラセボ群またはセルトラリン群に無作為に割り付け(各6名)、第11日から第36日まで26日間、いずれかを投与した。セルトラリンは50mg/日で開始し、3日毎に増量して第20日以降は200mg/日を投与した。第32日、プラセボまたはセルトラリンの服用3時間後に全員にワルファリン0.75mg/kgを再度投与した。第1日と第32日のワルファリン服薬直前から120時間後まで経時的に採血し、プロトロンビン時間と血漿中遊離形ワルファリン比率を検討した。第1日と第32日の比較で、プロトロンビン時間の変化率はワルファリン服薬48、60、72、96時間後でセルトラリン群がプラセボ群より有意に大きく、プロトロンビン時間-時間曲線下面積0-120はセルトラリン群が7.9％の増大、プラセボ群が1.0％の減少、血漿遊離形ワルファリン比率はセルトラリン群が0.03％増加、プラセボ群が0.05％の減少であり、いずれも統計学的有意差が認められたが、臨床的に有意で重要な変化とは思われなかった。（海外）

 

＜臨床研究報告＞2)【相互作用なし】

選択的セロトニン再取込阻害薬(SSRI)共通の報告。

（Ⅷ-5「パロキセチン塩酸塩水和物」の項参照（海外））

 

＜臨床研究報告＞3)【ワルファリンの作用増強】

選択的セロトニン再取込阻害薬(SSRI)共通の報告。

（Ⅷ-5「パロキセチン塩酸塩水和物」の項参照（海外））

 

＜症例報告事例＞4)【ワルファリンの作用増強】

（Ⅷ-5「パロキセチン塩酸塩水和物」の項参照（海外））

 

＜臨床研究報告＞5)【相互作用なし】

選択的セロトニン再取込阻害薬(SSRI)共通の報告。

（Ⅷ-5「パロキセチン塩酸塩水和物」の項参照（海外））

 

＜臨床研究報告＞6)【抗うつ薬導入による出血リスクの上昇】

（Ⅷ-5「アミトリプチリン塩酸塩」の項参照（海外））

 

＜臨床研究報告＞7)【出血リスク上昇、抗うつ薬併用関連なし、SSRI併用関連あり】

（Ⅷ-5「アミトリプチリン塩酸塩」の項参照（海外））

 

 

【参考文献】    ［文献請求番号］
1）Apseloff G et al.: Clin. Pharmacokinet.,    32(S-1),    37(1997)    WF-2285
2）Kurdyak,P.A. et al.: J.Clin.Psychopharmacol.,     25,     561 (2005)    WF-2408
3）Wallerstedt,S.M. et al.: Pharmacoepidemiol.Drug Saf.,     18,     412 (2009)     WF-3023
4）Askinazi,C. et al.: Am.J.Psychiatry,     153,     135 (1996)    WF-2407
5）Kharofa,J. et al.: Stroke,     38,     3049 (2007)     WF-2758
6）Schelleman,H. et al.: PLoS ONE,     6,     1 (2011)    WF-4371
7）Cochran,K.A. et al.: Ther.Drug Monit.,     33,     433 (2011)    WF-3732

 

 

 

 

［相互作用を示す薬剤名（代表的商品名）］

〔薬効分類　117　精神神経用剤〕

［相互作用の内容］

本剤の作用を増強する可能性がある。【フルボキサミンの添付文書に併用注意の記載がある】

［併用時の注意］

併用開始時および併用中止時は、血液凝固能検査値の変動に注意すること。

また、血液凝固能検査では反映されない出血傾向増大に注意すること。

 

［相互作用の機序］

相手薬剤の投与により血小板凝集が阻害され、本剤との併用により出血傾向が増強すると考えられる。

フルボキサミンは肝臓のCYP1A2とCYP3A4を強く阻害するが、CYP2C9に対しても弱い阻害作用があることが報告されている。

 

［相互作用の事例］

＜症例報告事例＞1)【ワルファリンの作用増強】

80才女性。僧帽弁狭窄、心房細動、痛風の症例である。脳塞栓で入院し、ジゴキシン、コルヒチン、ワルファリンの投与を開始した。入院3週間後、ワルファリン1mg/日投与で、INRは3.00であった。入院4週間目（入院26日）に、うつ状態に対してフルボキサミン25mg/日を投与開始した。INRは1.8であったが、ワルファリン1mg/日投与を継続した。フルボキサミン投与3日後、片麻痺が増悪したのでワルファリンを1.5mg/日に増量した。増量3日後、INRが9.96～11.30と上昇していたのでワルファリンとフルボキサミンを中止したところ、翌日にはINRは3.18に低下した。その5日後、ワルファリン1mg/日投与を再開したところ、再開4日後のINRは11.80であったのでワルファリンを再度中止した。数日後（入院45日）、ワルファリン1mg/日を再開したところ、INR値は2.0～2.5に安定した。（海外）

 

＜症例報告事例＞2)【ワルファリンの作用増強】

79才女性。ワルファリンを27.5mg/週投与中で、SSRIのシタロプラム（本邦販売なし）10mg/日を含む多くの合併症治療薬を投与されていた。入院第3日、シタロプラムを30mg/日に増量した。第5日、SSRIをシタロプラムからフルボキサミン50mg/日に変更した。INRは入院第1日1.6、第5日1.8、第7日2.1、第9日3.7と上昇した。第9日、フルボキサミンを中止しワルファリンを休薬した。フルボキサミンの影響と考えられるINR上昇は、約7日間持続した。（海外）

 

＜臨床研究報告＞3)【ワルファリンの作用増強】

2000年7月～2001年6月にワルファリンとフルボキサミンが併用された患者を、施設の処方データベースより抽出したところ20例であった。フルボキサミン併用前後のINRが不明の4例と、投与前の肝機能が異常だった1例を除き、15例でフルボキサミン併用前後のINRとワルファリン投与量を比較した。疾患により目標INRが異なるので、併用前後のINRをワルファリン投与量で除した値（INR/Dose）でワルファリンの薬効の変化を検討した。INR/Doseは、フルボキサミン併用後に平均33%の有意な上昇を示した。ワルファリン投与量には有意な変動はなかった。

 

＜臨床研究報告＞4)【相互作用なし】

選択的セロトニン再取込阻害薬(SSRI)共通の報告。

（Ⅷ-5「パロキセチン塩酸塩水和物」の項参照（海外））

 

＜臨床研究報告＞5)【ワルファリンの作用増強】

選択的セロトニン再取込阻害薬(SSRI)共通の報告。

（Ⅷ-5「パロキセチン塩酸塩水和物」の項参照（海外））

 

　

＜症例報告事例＞6)【ワルファリンの作用増強】

心臓血管外科病棟に入院し薬剤管理指導業務を行った患者において、ワルファリンとその併用薬の使用状況を調査した。75才女性にて、フルボキサミンとの相互作用のため、ワルファリンを減量したが、INR 5.59まで上昇した。ワルファリン休薬、メナテトレノン静注を行った。フルボキサミン中止後、INRは安定した。

 

＜症例報告事例＞7)【ワルファリンの作用増強】

75才男性、7年前に心原性脳梗塞の既往があり、ワルファリンを服用していた。脳梗塞を再発し、ワルファリン6mgから再開され、投与33日目INR 3.2、投与37日目フルボキサミン追加され、併用27日目にINR 8.27と上昇し、ワルファリンは減量された。ワルファリン2.75mgまで減量され、INRが1.83で安定し、フルボキサミンをパロキセチンに変更した。変更後11日目、INR 1.26となり、ワルファリンは増量された。4mgまで増量され、INR 1.51まで上昇した。

 

＜症例報告事例＞8)【ワルファリンの作用増強】

79才男性、心原性脳梗塞で血栓溶解療法後、ワルファリン療法が導入された。うつ症状に対してフルボキサミンなどを内服していた。脳梗塞発症約2ヵ月後、INR 1.72であった。さらに約1ヵ月後INR 21.38となっており、ワルファリンなど被疑薬中止、ビタミンK投与。入院38日目の転院時INR 1.02であった。フルボキサミン投与開始16日目であった。

 

＜基礎研究報告＞9)【CYP2C9阻害作用】

ヒト肝ミクロゾ－ムにてS-ワルファリンの7-水酸化を指標に選択的セロトニン再取込阻害薬(SSRIs)のCYP2C9阻害作用を検討した。S-ワルファリンの7-水酸化のKm値3.7μM、Vmax 10.5pmol/min/mgで代謝物形成パターンは単相性であった。S-ワルファリン(4μM)の7-水酸化を50％阻害する濃度(IC50)はフルボキサミンで27μMであったが、シタロプラム、デスメチルシタロプラム(シタロプラムの活性代謝物)、セルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンの活性代謝物)、パロキセチンはいずれも100μM超であった。強力なCYP2C9阻害薬スルファフェナゾールはS-ワルファリンの7-水酸化をIC50 0.28μMで阻害した。次に0～50μMのS-ワルファリン濃度域におけるフルボキサミン0～40μMの7-水酸化-S-ワルファリン生成阻害効果を検討した｡平均Ki値(阻害定数)は13.0μMと算出された｡Km値はフルボキサミンの濃度依存的に上昇したが､Vmaxは不変であった。

 

＜臨床研究報告＞10)【出血リスク上昇、抗うつ薬併用関連なし、SSRI併用関連あり】

（Ⅷ-5「アミトリプチリン塩酸塩」の項参照（海外））

 

 

【参考文献】    ［文献請求番号］
1）Yap KB et al.: Singapore Med. J.,    40,    480(1999)    WF-1229
2）Limke KK et al.: Ann. Pharmacother.,    36,    1890(2002)    WF-1479
3）和田 恭一ら: 医療薬学,    28,    468(2002)    WF-1481
4）Kurdyak,P.A. et al.: J.Clin.Psychopharmacol.,     25,    561(2005)    WF-2408
5）Wallerstedt,S.M. et al.: Pharmacoepidemiol.Drug Saf.,     18,    412(2009)    WF-3023
6）浜本 知之ら: 日本病院薬剤師会雑誌,     42,    655(2006)    WF-2391
7）礒部 邦弥ら: 第17回日本医療薬学会年会,     17,    196(2007)    WF-2702
8）野村 浩子ら: 第17回日本医療薬学会年会,     17,    366(2007)    WF-2707
9）Hemeryck,A. et al.: Eur.J.Clin.Pharmacol.,     54,    947(1999)    WF-3114
10）Cochran,K.A. et al.: Ther.Drug Monit.,     33,    433(2011)    WF-3732

 

 

 

 

［相互作用を示す薬剤名（代表的商品名）］

〔薬効分類　117　精神神経用剤〕

［相互作用の内容］

本剤の作用を増強する可能性がある。【エスシタロプラムの添付文書に併用注意の記載がある】

 

［併用時の注意］

併用開始時および併用中止時は、血液凝固能検査値の変動に注意すること。

また、血液凝固能検査では反映されない出血傾向増大に注意すること。

 

［相互作用の機序］

相手薬剤の投与により血小板凝集が阻害され、本剤との併用により出血傾向が増強すると考えられる。

 

［相互作用の事例］

＜臨床研究報告＞1)【ワルファリンの作用増強】

選択的セロトニン再取込阻害薬(SSRI)共通の報告。

（Ⅷ-5「パロキセチン塩酸塩水和物」の項参照（海外））

 

＜臨床研究報告＞2)【相互作用なし】

選択的セロトニン再取込阻害薬(SSRI)共通の報告。

（Ⅷ-5「パロキセチン塩酸塩水和物」の項参照（海外））

 

＜臨床研究報告＞3)【出血リスク上昇、抗うつ薬併用関連なし、SSRI併用関連あり】

（Ⅷ-5「アミトリプチリン塩酸塩」の項参照（海外））

 

 

【参考文献】    ［文献請求番号］
1）Wallerstedt,S.M. et al.: Pharmacoepidemiol.Drug Saf.,     18,    412(2009)     WF-3023
2）Kharofa,J. et al.: Stroke,     38,    3049(2007)     WF-2758
3）Cochran,K.A. et al.: Ther.Drug Monit.,     33,    433(2011)    WF-3732