【レンビマ】 代謝について教えて下さい。
回答
主な代謝部位は肝臓です。主な代謝経路は、アルデヒドオキシダーゼ（AO）による酸化、CYP3Aによる脱メチル化、キノリン骨格へのグルタチオン（GSH）の抱合と考えられています。（引用1、2、3）
電子添文には、代謝に関して以下の記載があります。
16. 薬物動態
16.4 代謝（引用1）
本剤は主にアルデヒドオキシダーゼ、CYP3Aにより代謝され、グルタチオンが非酵素的に結合する（in vitro試験）。（引用2）
外国人固形がん※患者6例に14C標識-レンバチニブ24mgを単回経口投与した結果、血漿中の放射能の大部分は未変化体であった。（引用4）
16.4 代謝（引用1）
本剤は主にアルデヒドオキシダーゼ、CYP3Aにより代謝され、グルタチオンが非酵素的に結合する（in vitro試験）。（引用2）
外国人固形がん※患者6例に14C標識-レンバチニブ24mgを単回経口投与した結果、血漿中の放射能の大部分は未変化体であった。（引用4）
インタビューフォームには、代謝に関して以下の記載があります。
■代謝部位及び代謝経路（引用3）
（外国人のデータ）
マスバランス試験の結果から、レンバチニブは広範囲に代謝され、尿糞中へのレンバチニブの排泄率は投与量の2.88％であった。ヒトにおける主な代謝経路は、アルデヒドオキシダーゼ（AO）による酸化、CYP3Aによる脱メチル化、キノリン骨格へのグルタチオン（GSH）の抱合であり、以後それらの複合的なさらなる代謝（グルクロン酸抱合、グルタチオン部分の加水分解、システイン部分の分解及びシステイングリシンの分子内転換及びシステイン部分での二量体形成）を受けると推定された。CYPによる代謝（主にCYP3A）は、投与量の約20％で認められ、AOによる代謝と同程度であった。
GSHの関与する抱合は投与量の約7％程度であった。さらに、非酵素的な過程もレンバチニブの主な消失経路の一つであると推定された。
血漿中の主な存在形態は未変化体であった。（引用2、4）
（外国人のデータ）
マスバランス試験の結果から、レンバチニブは広範囲に代謝され、尿糞中へのレンバチニブの排泄率は投与量の2.88％であった。ヒトにおける主な代謝経路は、アルデヒドオキシダーゼ（AO）による酸化、CYP3Aによる脱メチル化、キノリン骨格へのグルタチオン（GSH）の抱合であり、以後それらの複合的なさらなる代謝（グルクロン酸抱合、グルタチオン部分の加水分解、システイン部分の分解及びシステイングリシンの分子内転換及びシステイン部分での二量体形成）を受けると推定された。CYPによる代謝（主にCYP3A）は、投与量の約20％で認められ、AOによる代謝と同程度であった。
GSHの関与する抱合は投与量の約7％程度であった。さらに、非酵素的な過程もレンバチニブの主な消失経路の一つであると推定された。
血漿中の主な存在形態は未変化体であった。（引用2、4）
レンバチニブの代謝経路
※本剤の承認された効能又は効果、用法及び用量は以下の通りです。
4.効能又は効果（引用5）
〈レンビマカプセル4mg〉
根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な肝細胞癌、切除不能な胸腺癌、がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌
〈レンビマカプセル10mg〉
根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌、がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌
4.効能又は効果（引用5）
〈レンビマカプセル4mg〉
根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な肝細胞癌、切除不能な胸腺癌、がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌
〈レンビマカプセル10mg〉
根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌、がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌
6.用法及び用量（引用6）
「根治切除不能な甲状腺癌」、「切除不能な胸腺癌」：通常、成人にはレンバチニブとして1日1回24mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
「切除不能な肝細胞癌」：通常、成人には体重にあわせてレンバチニブとして体重60kg以上の場合は12mg、体重60kg未満の場合は8mgを1日1回、経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
「がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌」、「根治切除不能又は転移性の腎細胞癌」：ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはレンバチニブとして1日1回20mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
「根治切除不能な甲状腺癌」、「切除不能な胸腺癌」：通常、成人にはレンバチニブとして1日1回24mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
「切除不能な肝細胞癌」：通常、成人には体重にあわせてレンバチニブとして体重60kg以上の場合は12mg、体重60kg未満の場合は8mgを1日1回、経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
「がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌」、「根治切除不能又は転移性の腎細胞癌」：ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはレンバチニブとして1日1回20mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
【引用】
1）レンビマカプセル4mg・10mg電子添文 2024年2月改訂（第5版） 16. 薬物動態 16.4 代謝
2）社内資料：代謝（in vitro及びin vivo）（2015年3月26日承認、CTD 2.7.2.3.2.3） ［LEN-0003］
3）レンビマカプセル4mg・10mgインタビューフォーム 2024年2月改訂（第14版）VII.薬物動態に関する項目 6.代謝（1）代謝部位及び代謝経路
4）［承認時評価資料］：がん患者を対象としたマスバランス試験（外国試験）（2015年3月26日承認、CTD 2.7.2.2.2.2.1,2.7.6.9） ［LEN-0004］
5）レンビマカプセル4mg・10mg電子添文 2024年2月改訂（第5版） 4. 効能又は効果
6）レンビマカプセル4mg・10mg電子添文 2024年2月改訂（第5版） 6. 用法及び用量
【更新年月】
2024年5月
2024年5月