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  • 公開日時 : 2018/09/21 00:00
  • 更新日時 : 2018/10/03 19:57
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【タイサブリ】 タイサブリ関連のPML発症について、リスク因子はありますか?

【タイサブリ】 

タイサブリ関連のPML発症について、リスク因子はありますか?

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回答

PMLのリスク因子

海外でのタイサブリの販売開始から最初の6年間の調査により、タイサブリ関連PMLの発症について、次のリスク因子が特定されています(Bloomgren, 2012年; 社内資料)。


 
 

特に上記3つのリスク因子すべてを有する場合、PMLの高リスク患者となります。また、免疫抑制剤の治療歴のない抗JCV抗体陽性タイサブリ治療患者において、PMLのリスクは抗JCV抗体インデックス値と相関します(インデックス高値の場合、低値と比較してPMLリスクが高い)。現在のところ、PMLのリスクはインデックス値0.9以下で低く、インデックス値1.5以上かつタイサブリ治療を2年以上継続している患者で大幅に高くなるとのエビデンスがあります。

なお、PMLのリスク因子の有無にかかわらず、タイサブリ治療を受けているすべての患者ならびにタイサブリ中止後6ヵ月までは、PMLの臨床症状に十分な注意をしてください。

PMLのリスク因子を有する患者では、タイサブリ治療によって得られるベネフィットがリスクを上回ると判断した場合にのみ、治療を継続してください。

 

図2に抗JCV抗体インデックス値によって層別化したPMLの推定発現率を示します。

● 抗JCV抗体陰性患者の場合、タイサブリ曝露患者約125,000例の市販後データを基に推定された抗JCV抗体陰性患者におけるPMLの推定発生率は0.1/1,000でした。なお、抗JCV抗体陰性患者であっても、新規JCV感染、陽転化、偽陰性などの理由からPML発現の可能性があります。

● 抗JCV抗体陽性患者におけるPMLリスクの推定は、STRATIFY-2、TOP、TYGRIS及びSTRATAの各試験(観察試験3試験、臨床試験1試験)に参加した21,696例の患者の併合コホートに基づく生命表解析にて行いました。

生命表解析によるリスクは前向きな年ごとの推定としています(例:タイサブリ曝露期間25~36ヵ月のPMLリスクは、タイサブリ治療24ヵ月の翌年のリスクとして推定)。各患者の治療期間は脱落理由が考慮されています(例:治療中止)。

● 免疫抑制剤の使用歴のない抗JCV抗体陽性患者においては、抗JCV抗体インデックスによりPMLリスクをさらに層別化することができます。抗JCV抗体インデックス高値はPMLリスクと関連しています。

● PMLリスク推定値は、タイサブリ臨床試験に参加した被験者のうち、免疫抑制剤(ミトキサントロン、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびミコフェノール酸)の使用歴のある被験者集団から算出しています。

 


 
 
 

PMLの累積リスクの経時的変化について、time-to-event解析を用いたカプランマイヤー曲線を示します(図3)。

カプランマイヤー曲線において、ある時点でのPMLのリスク推定値は、その時点までの総累積リスクを表しています(例:48ヵ月時点のカプランマイヤー曲線上のリスク推定値は48ヵ月までの総リスクであり、24~48ヵ月の間のリスクではありません)。なお、このカプランマイヤー法による解析のデータは、図2のリスク表と同様にタイサブリの4試験に参加した21,696例の患者の併合コホートに基づいています。

 


 
 
 

【引用】

・タイサブリ点滴静注300mg適正使用ガイド 4.進行性多巣性白質脳症(PML)等の日和見感染症(3)タイサブリ関連のPML p20-22(DI-J-652)

・Bloomgren G, Richman S, Hotermans C, et al. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med. 2012; 366(20): 1870-1880.

・Egli A, Infanti L, Dumoulin A, et al. Prevalence of polyomavirus BK and JC infection and replication in 400 healthy blood donors. J Infect Dis. 2009; 199(6): 837-846.

・Kean JM, Rao S, Wang M, et al. Seroepidemiology of human polyomaviruses. PLoS Pathog. 2009; 5(3):e1000363.

・Knowles WA, Pipkin P, Andrews N, et al. Population-based study of antibody to the human polyomaviruses BKV and JCV and the simian polyomavirus SV40. J Med Virol. 2003; 71(1): 115-123.

・Gorelik L, Lerner M, Bixler S, et al. Anti-JC virus antibodies: implications for PML risk stratification.Ann Neurol. 2010; 68(3): 295-303.

・Lee P, Plavina T, Castro A, et al. A second-generation ELISA(STRATIFY JCVTM DxSelectTM) for detection of JC virus antibodies in human serum and plasma to support progressive multifocal leukoencephalopathy risk stratification. J Clin Virol. 2013; 57(2): 141-146.


 
【作成年月】

2018年9月

【図表あり】

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